Влияние микрофлоры кишечника на социальное поведение мышей

Никогда не задумывались о том, что микрофлора кишечника каким то образом может влиять на социальное поведение? Начнем с истории данного явления, изучая влияния избыточного ожирения у беременных женщин на рождение детей больных аутизмом, было установлено, что при избыточном ожирении у матерей риск рождения ребенка-аутиста возрастал в полтора-два раза, после чего дабы установить более подробный механизм данного явления, ученые перешли к экспериментам на мышах. В ходе эксперимента было установлено, что у мышей некоторые симптомы, характерные для аутизма (тревожность, стереотипные движения), можно было ослабить, добавив в пищу кишечную бактерию Bacteroides fragilis. Так и зародилась теория о том, что в основе связи между ожирением матери и аутизмом потомства могут лежать изменения кишечной микробиоты (3).

Данную гипотезу решили проверить нейробиологи и микробиологи из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне (США). Так в начале эксперимента нужно было удостовериться, что у мышей, как и (предположительно) у людей, работает цепочка причинно-следственных связей «избыточное питание матери → ожирение → аутизм потомства». Для этого самок разделили на контрольную (КГ) и опытную группы (ОГ). Контрольных самок держали на стандартной диете, опытных — на диете с повышенным содержанием жиров. Как и ожидалось, это привело к ярко выраженному ожирению у самок в ОГ. В результате эксперимента было установлено, что у самок с повышеным ожирением наблюдалась социальная пассивность в отличие от самок из КГ. Однако когда самок переводили на нормальную диету, наблюдалась нормализация социального поведения, а когда самок из контрольной группы переводили в свою очередь на диету с повышенным содержанием жиров, то это опять приводило к нарушениям социального поведения в группе. Последующие этапы эксперимента, заключались в том, что мышей из КГ пересаживали в клетку с мышами из ОГ, а так как мыши практикуют копрофагию, что в свою очередь способствует обмену кишечными бактериями между особями. Оказалось, что если мышь из ОГ поживет в одной клетке с мышами из КГ 4-5 недель, то ее кишечная микробиота становится почти такой же, как у мышей из контрольной группы, а социальное поведение полностью нормализуется. Так же проводился эксперимент и в обратном порядке, т.е. когда мышей из КГ переводили в клетку с ОГ, что приводило к тому что микрофлора у мыши из КГ через определенный промежуток времени соответствовала микрофлоре кишечника мышей из ОГ. Этот результат согласуется с предположением о том, что изменение кишечной микробиоты у мышей из ОГ является причиной нарушенного социального поведения.

Следующий вопрос – какие именно изменения микробиоты ответственны за асоциальность потомства перекормленных матерей. Может быть, у них в кишечнике живут какие-то особые бактерии, нарушающие поведение, а может, наоборот, у них не хватает каких-то микроорганизмов, обеспечивающих нормальное социальное поведение здоровых мышей. Авторы проверили, что будет, если три мыши из ОГ поживут несколько недель с одной мышью из КГ. Оказалось, что и в этом случае поведение мышей из ОГ нормализуется, а у мыши из КГ оно остается нормальным. Значит, дело скорее всего в том, что в микробиоте асоциальных мышей из ОГ чего-то не хватает, а не в том, что в ней присутствует что-то вредное. В таком случае мыши, полностью лишенные бактериальной микробиоты (безмикробные), тоже должны быть асоциальными. Это было проверено и подтвердилось: безмикробные мыши показали во всех тестах на социальность примерно такие же результаты, как и мыши из ОГ.
Исходя из результатов исследования стало известно, что избыточное ожирение ведет к снижению численности L. reuteri, которая в свою очередь влияет на выработку окситоцина, гормона регулирующего социальное поведение (4).

Кроме того влияние L. reuteri весьма специфично: оно затрагивает только социальное поведение, но не другие компоненты «расстройств аутистического спектра», характерные для мышей с нарушенной кишечной микробиотой.

Как же окситоцин влияет на наше социальное поведение? Так вот окситоцин стимулирует дофаминэргические нейроны вентральной области покрышки среднего мозга, которые выполняют очень важную роль в социальном поведении млекопитающих. При стимулировании данных нейронов окситоцином приводит к повышению их восприимчивости к другим сигналам (глутаматэргическим), несущим социально-значимую информацию. Все звучит конечно приятно и складно, но остается одна «»маленькая»» нестыковка – Каким образом L. reuteri влияет на выработку окситоцина? В кругу исследователей формировалась гипотеза о том, что в этом замешан блуждающий нерв, который передает сигналы от кишечника в мозг. Кроме того данным путем поступает в мозг информация о кишечных инфекциях, что стимулирует иммунную реакцию (X. Wang et al., 2002. Evidences for vagus nerve in maintenance of immune balance and transmission of immune information from gut to brain in STM-infected rats). Тем не менее только относительно недавно эта гипотеза получила экспериментальное подтверждение в исследовании Pathogen-Mediated Inhibition of Anorexia Promotes Host Survival and Transmission.

Литература:

  1. Shelly A. Buffington, Gonzalo Viana Di Prisco, Thomas A. Auchtung, Nadim J. Ajami, Joseph F. Petrosino, Mauro Costa-Mattioli. Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring//  2016. V. 165. P. 1762–1775.
  2. Sheila Rao, Alexandria M. Palaferri Schieber, Carolyn P. O’Connor, Mathias Leblanc, Daniela Michel, Janelle S. Ayres. Pathogen-Mediated Inhibition of Anorexia Promotes Host Survival and Transmission // Cell. 2017. V. 168. P. 503–516.
  3. Krakowiak et al., 2012. Maternal Metabolic Conditions and Risk for Autism and Other Neurodevelopmental Disorders.
  4. Poutahidis et al., 2013. Microbial Symbionts Accelerate Wound Healing via the Neuropeptide Hormone Oxytocin.
  5. X. Wang et al., 2002. Evidences for vagus nerve in maintenance of immune balance and transmission of immune information from gut to brain in STM-infected rats.

© Новиков Роман Игоревич, младший научный сотрудник лаборатории эндокринологии и биохимии.